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免疫哨兵-肺癌早期诊断

 

免疫哨兵-肺癌早期诊断

 

1  前言：
在我国以及全世界范围内，肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，尽管全球投入巨大资金，但离攻克肺癌还有非常远的路要走。在过去10年中，全球新靶点、新作用机制的抗肿瘤药物不断涌现，为临床提供了更多用药选择，然而一个客观现实是，现有的抗肿瘤药物对肺癌患者仍只能起到缓解病情的作用。肺癌依旧是一个世界性难题。

       国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万），其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位，女性45.6（1/10万），居恶性肿瘤第4位。肺癌依旧是世界性难题，在晚期恶性肿瘤治疗进展缓慢的情况下，很多专家呼吁将更多的医疗资源投入癌症的早期诊断中，提高肺癌整体生存率。目前临床上广泛运用的大多数肿瘤标志物仅在疾病进展到晚期时，才能检测到血液中其浓度升高，缺乏早期诊断的价值。

       癌症早期发现是一个非常复杂的临床难题，临床急需一个对肺癌有高特异性血清类标志物。在国家卫计委肺癌专家组成员、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授组织的临床研究团队的带领下，经过中国六家临床多中心进行了大样本临床研究，杭州凯保罗生物科技有限公司自主研发的七种自身抗体检测试剂盒，被国家食品药品监督管理局首个批准用于早期肺癌检测。

        上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授介绍，在理想的状态下，临床筛查诊断肺癌的方法要求简单、快捷、高特异性。从血液中检测是全球肺癌早期诊断努力的方向，在众多分子生物标志物新技术中，肺癌自身抗体谱血液检测技术已经从实验室走向临床，在北美从2009年开始在临床上广泛运用，2012年英国NHS开展了基于肺癌七种自身抗体血清标记物的大规模肺癌筛查项目，这是目前世界上最大的基于血清标志物肺癌筛查研究项目，该项目在2015年世界肺癌大会上公布了第一阶段的研究成果，特异性高达91%；2015年中国CFDA也批准了肺癌七种自身抗体血清检测技术在临床上的运用。

         该肺癌抗体谱检测技术受到全球肺癌权威机构与肿瘤权威机构的高度认可。2015年世界肺癌大会（WCLC）、美国肿瘤学会年会（ASCO）相继邀请该临床团队进行大会发言与交流。世界肺癌大会是全球肺癌领域规模最大、规格最高的学术会议，在2015年9月美国丹佛举行的第16届世界肺癌大会上，上海市肺科医院受邀向全球顶尖肺癌专家报告七种肺癌自身抗体肺癌早期诊断研究成果，受到世界专家高度评价。同时，该产品临床研究在2015年被美国临床肿瘤学会年会（ASCO）收录成为参会讨论项目。

2、七种肺癌自身抗体谱检测产品简介

       它是医生开出的血液检查，通过检测人血清中七个肺癌自身抗体的浓度来检测人体内肿瘤细胞的存在，临床对肺小结节肺癌危险分层，对肺癌高危人群中的肺癌早期检测。

       人体对抗肿瘤的免疫反应是肿瘤发生早期事件之一。自身抗体的检测可以在肿瘤早期时对肿瘤进行有效诊断，便于早期治疗，提高治愈率。

国外研究显示在肺癌确诊5年前就可以检测到血清中有针对肿瘤抗原的抗体[1，2]。

3、   产品机理

          产品“七种自身抗体检测试剂盒（酶联免疫法）”的技术核心是肿瘤免疫应答机理，在肿瘤发病早期，机体的免疫系统可识别肿瘤细胞内表达异常的蛋白，免疫应答在癌症早期有很强的生物信号放大作用，在肿瘤表型显现之前就可以检测到血清的抗体水平。与传统的抗原类标志物相比，自身抗体肿瘤标志物有天然的高特异性与免疫生物放大信号系统等独特优势，已经成为国际上肿瘤早期诊断临床应用的技术发展趋势。七个肺癌自身抗体本试剂盒检测以下抗原蛋白产生的自身抗体：抗原 分子量

GAGE7   13 kDa

属于肿瘤-睾丸抗原，在肺癌中过表达，鳞状细胞癌变增生检出的表达为86%[3,4]，国外有对于非小细胞肺癌的治疗靶点研究

CAGE   69 kDa

属于肿瘤-睾丸抗原，在肺癌中表达增高，在非小细胞表达约13%-23%[5]

MAGE A1  34 kDa

在非小细胞肺癌中32%表达，在腺癌中的表达量与肿瘤坏死成正相关[6-8]。

SOX2   34 kDa

通过调控RAS→MAPK→SURVIVIN信号通路来实现肺癌细胞中癌基因的表达，进而调控肺癌的发生。在肺癌发生与凋亡信号通路中起到重要作用，参与调控肺癌干细胞生长及调节的分子机制。在小细胞肺癌中有50%-60%表达[9-12]。

GBU4-5   45 kDa

属于肿瘤-睾丸抗原，ATP依赖的解旋酶，控制细胞分化过程中转座子的甲基化和基因表达抑制作用。在非小细胞肺癌中表达增高，4%-9%表达[3,13-15]。

PGP9.5   25 kDa

泛素水解酶，调节细胞周期基因的表达。其表达增高与肺癌的进展相关。在鳞癌和非鳞癌中都有较高的表达。在原发性非小细胞肺癌中，54%的病例PGP9.5染色阳性[16,17]。

p53    53 kDa

抑癌基因，与肿瘤发生、调控以及肿瘤细胞凋亡等关系十分密切；基因突变是人类肿瘤最常见的基因改变，约50％～60％的非小细胞肺癌和80％小细胞肺癌有p53突变[18-21]。

4、为什么选择这一组肺癌抗体谱检测？

这一组自身抗体是杭州凯保罗生物科技有限公司针对中国人种反复研发而定。

这组自身抗体标志物选择依据：对不同类型肺癌均有很高特异性和敏感性；对应抗体的抗原为肿瘤特异性抗原（tumor specific antigens，TSA），TSA是肿瘤细胞所特有的，不存在于正常细胞上的抗原。TSA具有强免疫源性能产生肿瘤自身抗体。

传统的CEA等肿瘤标志物为肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAA），肿瘤相关抗原是指非肿瘤细胞所持有，也可存在于正常组织细胞特别是胚胎组织上的抗原。因而在肿瘤细胞和正常组织之间，TAA只显示量的变化。TAA免疫源性比较弱，无法产生肿瘤自身抗体。

  1. 临床应用:有代表性临床研究本产品在全国多中心进行广泛深入的临床研究，比较有代表性的研究是由中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头的6家多中心2008例临床样本研究[22]。本次临床试验为了能够在多中心临床试验上具有地域分布、经济发展状况分布和学科分布的代表性，根据我国肺癌高发的区域，选择了以下六家临床中心：上海市肺科医院、北京胸科医院、浙江省肿瘤医院、河南省肿瘤医院、湖北省人民医院和南京鼓楼医院。

‚全国目前临床应用情况该产品目前已通过医院内招标进入第四军医大学唐都医院使用，产品定价840元/人份，是全国第一个采购、使用该产品的医疗机构。ƒ全国物价信息

目前全国各省的医疗机构都正在积极申报收费项目，根据地域差别定价范围在840元/人份到1200元/人份之间。

ƒ国外同类产品在北美和欧洲运用如何？国外自身抗体谱检测从2009年开始已被美国和加拿大临床广发运用，用于肺癌高危人群的肺癌早期检测与肺内小结节良恶性高危分层管理。

目前北美已经有超过2000名医生在临床中运用该产品，在超过12万名患者中进行了检测。

英国NHS（国家医疗服务体系）在2012年开始用肺癌自身抗体谱进行国立肺癌筛查研究。

这是全球最大的用血液标志物进行肺癌筛查的研究，标志着肺癌自身抗体谱作为肺癌筛查候选技术手段得到了国外国家卫生机构层面的认可。

6. 社会意义

肺癌的发生、发展、侵袭和转移是一个复杂的多阶段、多步骤渐变的过程，肺癌给患者、患者家庭和社会带来了难以弥补的创伤。肺癌病人经手术治疗的5年生存率为30%~42%，非手术治疗的5年生存率为4%~12%。早期和中晚期治疗效果截然不同，差异很大。0~Ⅰ期5年生存率>80%，而Ⅲ-Ⅳ期中位生存期仅为6~10月。因此唯一的措施是将肺癌诊断关口前移，进行早发现、早诊断、早治疗，以期降低过度诊疗带来的损耗和医疗资源浪费，最大程度地延长患者的生产时间、提高生存率、改善患者生活质量。

7、适应症

同时检测非小细胞肺癌与小细胞肺癌

‚能检测不同组织亚型肺癌（鳞癌、腺癌、大细胞肺癌等）

ƒ能检测不同分期肺癌症（包括早期肺癌）

8、参考文献

1[1]Autoantibodies in Lung cancer: possibilities for early detection and subsequentcure.Thorax 2008; 63: 228-233.

2[2]P53 autoantibodies predict subsequent development of cancer. Int. J. Cancer 2005;114: 157-160.

  1. [3]Chapman CJ, et al. (2008) Autoantibodies in lung cancer:possibilities for earlydetection and subsequent cure. Thorax63(3):228-233.
  2. [4]AmericanJournal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005;172:1308-1314.
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